У сучасній медицині завжди звертають увагу на дозування та тип ліків, але мало хто говорить про важливість часу прийому медикаментів. Здивовані? Так, момент, коли ви ковтаєте таблетку, може визначати, наскільки добре вона подіє чи які побічні ефекти викличе. Про це свідчать останні дані хронофармакології — науки, що вивчає вплив біологічних ритмів (насамперед циркадних — добових) на дію лікарських засобів.
Зміст:
Наш організм живе за внутрішнім годинником — добовим ритмам, які регулюють сон, травлення, температуру тіла, гормональний фон і навіть роботу імунної системи. Ці ритми синхронізуються з 24-годинним циклом дня і ночі, керуючись супрахіазматичним ядром у мозку. Хронофармакологія досліджує, як ці ритми впливають на три ключові аспекти дії ліків:
Наприклад, ферменти печінки, які розщеплюють ліки (як-от цитохром P450), активніші вдень. Це означає, що ліки, які залежать від швидкого метаболізму, можуть бути ефективнішими при вживанні вранці. Транспортери глюкози в клітинах серця та м’язів змінюють чутливість до інсуліну протягом доби, впливаючи на дію протидіабетичних препаратів. Коливається й мітохондріальна активність, яка забезпечує клітини енергією, що також впливає на засвоєння ліків.
Дослідження показують, що ефективність ліків може варіюватися залежно від часу доби. Ось кілька прикладів, які демонструють важливість хронофармакології:
Мета-аналіз 72 рандомізованих досліджень, опублікований в 7 номері журналу «Гіпертонія» за 2023 рік, показав, що вечірній прийом антигіпертензивів суттєво знижує добовий артеріальний тиск: систолічний на 1,41 мм рт. ст., діастолічний на 0,6 мм рт. ст.; а також нічний тиск — систолічний на 4,09 мм, діастолічний на 2,57 мм рт.
У досліді MAPEC, що охопив 2156 пацієнтів, вечірній прийом хоча б одного препарату знизив ризик серцево-судинних подій на 61 %. У великому іспанському дослідженні Hygia (19 084 пацієнтів) — на 45 %.
Однак чіткий механізм, що лежить в основі регулювання артеріального тиску опосередковано циркадним ритмам, поки не виявлено. І кількість доказів ефективності хронотерапії при гіпертензії вважається недостатнім. Але є немало свідчень того, що найбільшу користь при вечірнім прийманні дають інгібітори РААС (ознада, валсартан), α-блокатори, β-блокатори (напр., карведілол). У той час як для блокаторів кальцієвих каналів (амлодипін, ніфедипін та ін.) час прийому менш критичний
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), такі як ібупрофен, часто використовуються для полегшення болю при артриті чи травмах. Хронофармакологічні дослідження показують, що їхній прийом у другій половині дня може бути ефективнішим, оскільки запальні процеси в суглобах часто посилюються ввечері. При цьому ще відмічається зменшення ризику шлункових побічних ефектів, оскільки травна система вночі менш активна.
У лікуванні раку час прийому ліків може бути критично важливим. Так дослідження, результати якого опубліковано в Journal of Clinical Oncology (2020) показало, що введення 5-фторурацилу (5-FU) у вечірні години, коли ракові клітини активніше діляться, підвищує ефективність і зменшує пизик виникнення такого побічного ефекту, як мукозит. Це пояснюється синхронізацією з циркадним ритмом клітинного циклу
А систематичний огляд наукових робіт, проведений у 2022 році групою вчених під керівництвом Printezi MI, показав, що у 61 % досліджень застосування хімієтерапія, адаптованої до добових циклів, зменшувало токсичність «хімії», зберігаючи її ефективність, а у 17 % спостерігався навіть покращений ефект лікування.
Антидепресанти, такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), можуть мати різний ефект залежно від часу вживання. Вечірнє приймання може покращувати сон, тоді як ранкове — підвищувати енергію вдень. Аналогічно, снодійні препарати, не синхронізовані з циркадним ритмом, викличуть денну сонливість або залежність.
Це один з найкраще вивчених випадків ефективності хронофармакології. Особливо що стосується кортизолу, який має добовий ритм секреції. Максимальна його кількість синтезується вранці (близько 6–8 ранку), мінімальна — опівночі. Імунні процеси й вивільнення цитокінів при хронічному запаленні (ревматоїдний артрит, астма, запальні захворювання кишківника) теж коливаються протягом доби. Наприклад, при ревматоїдному артриті пік нічного вироблення прозапальних цитокінів (ІЛ-6, ФНП-α) припадає на ранні ранкові години → звідси «ранкова скутість». Для усунення симптомів хвороби найкращим стане використання препаратів з відкладеним вивільненням преднізолону (наприклад, Prednisone modified release, «Lodotra») перед сном (22:00–24:00). Вивільнення активної речовини при цьому відбувається через 4 год (≈ 2–3 ночі).
В Journal of Allergy and Clinical Immunology за 207 рік є результати дослідження, які свідчать про більшу користь вечірніх інгаляцій з кортикостероїдами при бронхіальній астмі. Особливо у випадках, коли напади зазвичай стаються вночі.
Головна мета замісної терапії при наднирковій недостатності — імітація природного добового ритму кортизолу. Нові форми гідрокортизону з модифікованим вивільненням (Plenadren) дають ранковий пік і поступове зниження протягом дня. Це покращує самопочуття і метаболічні показники у порівнянні зі стандартним розподілом дози.
Як бачите, хронофармакологія відчиняє двері в персоналізовану медицину, де ключову роль відіграє не лише доза, а й час прийому ліків. Розуміння того, як наш біологічний годинник взаємодіє з медикаментами, може підвищити його ефективність і зменшити побічні дії.